اكتشف باحثون، في الولايات المتحدة، آلية جزيئية تسهم في نمو أحد أخطر أنواع سرطان العين، بعدما توصلوا إلى أن بروتينات متحورة مسؤولة عن تحفيز الأورام تظل خاضعة لتأثير مستقبلات موجودة على سطح الخلايا، خلافاً للاعتقاد السائد بأنها تعمل بصورة مستقلة تماماً عنها.
ويفتح الاكتشاف المجال أمام تطوير استراتيجيات علاج تجمع بين تثبيط هذه المستقبلات، واستهداف البروتينات السرطانية، بما قد يزيد حساسية الخلايا الخبيثة للأدوية التجريبية.
وتوصل الباحثون إلى النتائج بعد تحليل مسارات الإشارات الجزيئية في مجموعة من الخطوط الخلوية لـ"سرطان الجلدية العنبية"، وهو ورم خبيث ينشأ في الطبقة الوسطى من العين، ويتميز بقدرته على الانتشار إلى أعضاء أخرى، خاصة الكبد، مع محدودية الخيارات العلاجية الفعالة في مراحله المتقدمة.
وأظهرت التجارب أن تعطيل مستقبل معين للسيروتونين، يعرف باسم "HTR2B"، يمكن أن يجعل الخلايا السرطانية أكثر استجابة لمركبات تستهدف بروتينات متحورة تقود نمو الورم، رغم أن تثبيط المستقبل وحده لم يؤد إلى انخفاض كبير في تكاثر الخلايا.
سرطان الجلدية العنبية.. ورم نادر يصعب علاجه
يمثل سرطان الجلدية العنبية أحد الأنواع النادرة من الأورام الخبيثة، لكنه من أبرز السرطانات الأولية التي تصيب العين لدى البالغين، وينشأ عادة في الخلايا الصبغية الموجودة بالقزحية، أو الجسم الهدبي، أو المشيمية، وهي أجزاء من الطبقة العنبية المسؤولة عن وظائف مهمة داخل العين.
وتكمن خطورة المرض في احتمالات انتقاله إلى أعضاء بعيدة؛ إذ تشير التقديرات الواردة في البحث إلى ظهور نقائل سرطانية لدى نحو 50% من المرضى خلال مسار المرض، ورغم إمكانية السيطرة على الورم داخل العين باستخدام الجراحة، أو العلاج الإشعاعي في بعض الحالات، إلا أن التعامل مع المرض بعد انتشاره يظل تحدياً طبياً كبيراً.
ويرتبط معظم هذا النوع من مرض السرطان بطفرات جينية تؤثر في بروتينات تنتمي إلى عائلة البروتينات "G"، التي تؤدي دوراً رئيسياً في نقل الإشارات بين مستقبلات سطح الخلية والآليات الداخلية المسؤولة عن النمو والانقسام، ومن أهم هذه البروتينات "Gαq"، الذي يمكن أن يتحول إلى محفز مستمر للنمو السرطاني عندما تصيبه طفرات معينة.
وكان التصور العلمي السائد أن هذه الطفرات تجعل البروتين نشطاً بصورة شبه مستقلة عن المستقبلات التي تتحكم عادة في تشغيله وإيقافه، ما يعني أن الخلية السرطانية تستطيع مواصلة إرسال إشارات التكاثر حتى دون تلقي محفزات خارجية.
لكن النتائج الجديدة التي نشرتها دورية "Science Signaling"، تشير إلى أن العلاقة بين البروتين المتحور، والمستقبلات الموجودة على سطح الخلية، أكثر تعقيداً مما كان يُعتَقد.
وركز الباحثون على فئة من المستقبلات، تُعرف باسم المستقبلات المقترنة بالبروتين "G"، أو "GPCRs"، وهي بروتينات موجودة في أغشية الخلايا، وتعمل بمثابة أجهزة استقبال للرسائل الكيميائية القادمة من البيئة المحيطة، وتستجيب هذه المستقبلات لمجموعة واسعة من المواد، منها الهرمونات والناقلات العصبية، ثم تحوّل الإشارات الخارجية إلى استجابات داخلية تنظم وظائف الخلية.
وباستخدام خطوط خلوية مختلفة من سرطان الجلدية العنبية، اختبر الباحثون ما يحدث عندما تنشط مستقبلات مرتبطة بالبروتين "Gq"، بما فيها مستقبل السيروتونين "HTR2B".
وأظهرت النتائج أن تنشيط هذه المستقبلات أدى إلى زيادة الإشارات السرطانية الصادرة عن البروتين المتحور "Gαq-Q209L/P"، وصاحب ذلك ارتفاع في تكاثر الخلايا.
وتشير هذه الملاحظة إلى أن البروتين السرطاني، رغم الطفرة التي تجعله نشطاً، إلا أنه لا يفقد بالكامل قدرته على التفاعل مع المستقبلات التي تنظم عمله في الظروف الطبيعية، وبذلك، فإن مستقبلات سطح الخلية لا تقتصر على دور ثانوي، بل قد تشارك، بصورة مباشرة، في تعزيز نشاط الآليات الجزيئية التي يعتمد عليها الورم في النمو.
واختبر الباحثون بعد ذلك تأثير مركبات مضادة لمستقبل "HTR2B"، وهي مواد تمنع تنشيطه، وتحد من الإشارات التي ينقلها إلى داخل الخلية، وأظهرت التجارب أن استخدام هذه المركبات بمفردها لم يؤد إلى تأثير كبير في تكاثر الخلايا السرطانية، وهو ما يشير إلى أن تعطيل المستقبل وحده ليس كافياً للسيطرة على النمو الخبيث في النماذج التي درسها الباحثون.
لكن النتائج تغيرت عندما جمع الباحثون بين مثبطات "HTR2B"، ومركبات دوائية تستهدف البروتين المتحور "Gαq-Q209L/P"؛ فقد أصبحت الخلايا السرطانية أكثر حساسية للمثبطات الموجهة إلى البروتين المتحور، ما يشير إلى إمكانية الاستفادة من تعطيل المستقبل لزيادة فاعلية الأدوية التي تستهدف أحد المحركات الأساسية للمرض.
وكشف التحليل الجزيئي أن جزءاً من هذا التأثير يرتبط بدفع البروتين المتحور إلى اتخاذ شكل فراغي غير نشط، وهو تغير في بنيته ثلاثية الأبعاد، يقلل قدرته على إرسال الإشارات المحفزة للنمو، وتكتسب هذه النتيجة أهمية خاصة؛ لأن شكل البروتين لا يقل أهمية عن تركيبه الكيميائي، إذ يمكن للتغيرات البسيطة في بنيته أن تؤثر في نشاطه، وقدرته على التفاعل مع الأدوية.
خطوة نحو تطوير أدوية "أكثر أماناً"
وتقدم النتائج تفسيراً محتملاً لكيفية تعزيز استجابة الخلايا السرطانية للعلاج من خلال استهداف عنصرين مترابطين داخل شبكة الإشارات الجزيئية، بدلاً من التركيز على البروتين المتحور وحده.
غير أن الباحثين يشيرون إلى عقبة أساسية تتمثل في أن المثبطات المتاحة حالياً للبروتين "Gαq-Q209L/P" شديدة السُمية بدرجة تمنع استخدامها لدى المرضى.
وهذا يعني أن النتائج لا تمثل علاجاً جاهزاً للتطبيق السريري، وإنما توفر أساساً لتطوير مركبات أكثر أماناً، وربما استخدام جرعات أقل من المثبطات عند دمجها مع أدوية تستهدف مستقبل "HTR2B"، إذا أثبتت التجارب المستقبلية إمكانية تحقيق ذلك.
كما أن التجارب أجريت على "خطوط خلوية سرطانية"، وهي مجموعات من الخلايا السرطانية تُنمّى في المختبر، ولم تثبت بعد أن الجمع بين المسارين سيؤدي إلى تقليص الأورام، وسيكون من الضروري اختبار الاستراتيجية في نماذج أكثر تعقيداً، وتقييم آثارها على الأنسجة السليمة، قبل الانتقال إلى الدراسات السريرية.
