توصل باحثون إلى نهج علاجي تجريبي نجح في استعادة الاتصال بين الخلايا العصبية البشرية داخل المختبر، بعد تحديد خلل جزيئي واحد يؤدي دوراً رئيسياً في تعطيل انتقال الإشارات العصبية لدى المصابين بمرض العصبون الحركي، المعروف أيضاً باسم التصلب الجانبي الضموري.
وتمهد هذه الخطوة لتطوير مستحضرات لعلاج الغالبية العظمى من المرضى الذين لا تتوفر لهم خيارات فعالة لإبطاء تقدم المرض.
وأظهرت النتائج، المنشورة في دورية "Nature"، أن تصحيح خطأ محدد في معالجة المادة الوراثية داخل الخلايا العصبية كان كافياً لاستعادة قدرتها على التواصل، رغم وجود مئات الاضطرابات الجزيئية الأخرى المرتبطة بالمرض، ما يشير إلى أن بعض آثاره الوظيفية قد تكون قابلة للعكس على المستوى الخلوي.
ويعد مرض العصبون الحركي أحد الأمراض العصبية التنكسية الخطيرة؛ إذ يؤدي إلى تدهور تدريجي في الخلايا العصبية المسؤولة عن التحكم في العضلات الإرادية، الموجودة في الدماغ والحبل الشوكي.
ومع تقدم المرض، يفقد المصابون تدريجياً القدرة على الحركة والكلام والبلع، وقد يصل الأمر إلى فقدان القدرة على التنفس بصورة مستقلة، نتيجة ضعف العضلات المسؤولة عن هذه الوظائف الحيوية.
وتشير التقديرات إلى أن نحو شخص واحد من كل 300 قد يصاب بالمرض خلال حياته، فيما لا يتوافر علاج شافٍ له حتى الآن.
ورغم وجود عقاقير معتمدة، أو قيد التطوير، لبعض الأشكال الوراثية النادرة من التصلب الجانبي الضموري، التي تمثل أقل من 3% من الحالات، فإن نحو 97% من المرضى لا تتوافر لهم خيارات قادرة على إحداث تغيير كبير في المسار المرضي، وفق الباحثين.
وركز الباحثون على بروتين، يعرف باسم "TDP-43"، يؤدي دوراً محورياً في تنظيم معالجة الحمض النووي الريبي داخل الخلايا العصبية، بما يضمن إنتاج البروتينات بالصورة الصحيحة.
وفي الظروف الطبيعية، يعمل هذا البروتين بطريقة تشبه المدقق الذي يراجع التعليمات الوراثية قبل استخدامها لإنتاج البروتينات، ويمنع وقوع أخطاء قد تؤثر في وظائف الخلايا، لكن لدى معظم مصابي التصلب الجانبي الضموري، يفقد البروتين قدرته الطبيعية على أداء هذه المهمة، ما يؤدي إلى اضطرابات واسعة في معالجة الحمض النووي الريبي، ومن ثم إنتاج بروتينات غير مكتملة، أو غير قادرة على أداء وظائفها.
وأعاد الباحثون محاكاة هذا الخلل داخل خلايا عصبية بشرية في المختبر؛ بهدف تحديد التغيرات التي تؤثر مباشرة في قدرتها على إرسال الإشارات واستقبالها.
وكشفت التجارب أن فقدان وظيفة "TDP-43" يؤدي إلى خطأ في معالجة التعليمات الوراثية، المسؤولة عن إنتاج بروتين آخر، يسمى "UNC13A"، وهو عنصر أساسي في الآلية التي تستخدمها الخلايا العصبية لنقل الإشارات الكيميائية عبر نقاط الاتصال بينها، المعروفة بالمشابك العصبية.
وتكمن أهمية هذا البروتين في أنه يساعد على إطلاق النواقل العصبية، وهي المواد الكيميائية التي تسمح بانتقال الرسائل من خلية عصبية إلى أخرى.
وعندما يتعطل إنتاجه بصورة صحيحة، تتراجع كفاءة هذه العملية بشدة، ما يؤدي إلى ضعف التواصل بين الخلايا، حتى قبل أن يترجم ذلك بالضرورة إلى فقدان كامل لها.
دراسة واعدة عن التوحد تبحث تعزيز التواصل بين الخلايا العصبية
دراسة حديثة تبحث تعزيز استقبال "الجليسين" في الخلايا العصبية كمسار محتمل للتوحد، فيما يؤكد اختصاصي أن البحث لا يزال قبل التجارب السريرية.
وحددت أبحاث سابقة اختلافات وراثية شائعة في جين "UNC13A" باعتبارها من أبرز عوامل الخطر الجينية المعروفة المرتبطة بمرض التصلب الجانبي الضموري، لكن الدور الوظيفي الدقيق لهذا الجين في تطور المرض ظل غير واضح.
وفي خطوة محورية، طوّر الباحثون جزيئات علاجية تعرف باسم "الأوليجونوكليوتيدات المضادة للاتجاه"، ويشار إليها اختصاراً باسم "ASO"، وهي سلاسل قصيرة من الأحماض النووية تصمم للارتباط بتسلسلات محددة من الحمض النووي الريبي، وتعديل طريقة معالجته.
واستهدف العلاج التجريبي الخطأ المسؤول عن إنتاج بروتين "UNC13A" غير الوظيفي، بهدف استعادة إنتاج صورته السليمة دون حاجة إلى إصلاح جميع الاضطرابات الجزيئية الأخرى التي يسببها خلل "TDP-43".
وأظهرت التجارب أن التدخل نجح في إعادة إنتاج البروتين الوظيفي، ما سمح للخلايا العصبية البشرية باستعادة قدرتها على نقل الإشارات في ما بينها داخل النماذج المختبرية.
وكانت المفاجأة بالنسبة للعلماء أن معالجة خطأ واحد فقط، من بين مئات الأخطاء الناتجة عن اضطراب البروتين الأساسي، أدت إلى تحسن واضح في وظيفة الاتصال العصبي.
وقال الباحث الرئيسي للدراسة، خوان بوروني، أستاذ الفسيولوجيا العصبية التطورية في كينجز كوليدج لندن، في بريطانيا، إن الباحثين فوجئوا بأن استعادة حدث واحد في معالجة المادة الوراثية كانت كافية للسماح للخلايا العصبية بالتواصل مجدداً.
وأضاف أن هذه النتيجة توفر هدفاً جزيئياً واعداً لعلاج المرض، بعدما أظهرت أن بعض العواقب الوظيفية لفقدان بروتين "TDP-43" يمكن معالجتها بصورة انتقائية.
وقال الباحث المشارك في الدراسة، بيترو فراتا، أستاذ علم الأعصاب الخلوي والجزيئي في كلية لندن الجامعية، ورئيس مجموعة بحثية بمعهد فرانسيس كريك، إن الدراسات السابقة أثبتت أهمية "UNC13A" في تطور التصلب الجانبي الضموري، لكنها لم تحدد بدقة حجم مساهمته في اضطراب وظائف الخلايا العصبية.
وأوضح أن النتائج الجديدة تشير إلى أن الخلل في هذا البروتين يمثل عاملاً رئيسياً وراء اضطراب إطلاق النواقل العصبية الناتج عن فقدان وظيفة "TDP-43".
وتتزامن النتائج مع انتقال علاج تجريبي آخر، يستخدم آلية مشابهة لاستهداف اضطراب "UNC13A"، إلى مرحلة الاختبارات السريرية على البشر.
وبحسب الباحثين، تلقى أول مشاركين في بريطانيا جرعات من العقار التجريبي "TRCN-1023" خلال أكتوبر 2026، ضمن تجربة سريرية تحمل اسم "FUNCTION ALS" وتجمع بين المرحلتين الأولى والثانية من التطوير السريري.
وتهدف هذه المرحلة من التطوير إلى تقييم سلامة العلاج ومدى تحمله، إلى جانب دراسة تأثيراته البيولوجية ومؤشرات فاعليته المحتملة لدى المرضى.
ومع ذلك، يؤكد الطابع المختبري للنتائج الجديدة أن استعادة الاتصال بين الخلايا العصبية لا تعني بالضرورة القدرة على إيقاف المرض، أو عكس أعراضه لدى البشر؛ إذ لا تزال هناك حاجة إلى تجارب سريرية لتحديد ما إذا كان تصحيح الخلل الجزيئي يمكن أن يبطئ فقدان الوظائف الحركية، أو يحسن نوعية الحياة، كما أن إمكانية استهداف آلية مرضية مشتركة بين نحو 97% من الحالات لا تعني أن العلاج سيكون فعالاً بالضرورة لدى جميع هؤلاء المرضى.
وتبرز أهمية الاكتشاف في أنه ينقل التركيز من محاولة معالجة جميع التغيرات الجزيئية المرتبطة بالمرض، إلى استهداف خلل محدد يبدو أنه يؤدي دوراً حاسماً في تعطيل الاتصال العصبي.
ويرى الباحثون أن نجاح هذا النهج داخل المختبر، بالتوازي مع بدء اختبار عقاقير مشابهة على البشر، يفتح مساراً جديداً لتطوير أدوية تستهدف إحدى الآليات الأساسية للتصلب الجانبي الضموري، وإن ظل إثبات فائدتها السريرية مرهوناً بنتائج الدراسات المقبلة.
